临床试验拟议修订对临床试验结果和费用的影响

动物模型中解决方案是保证动物模型中顺利有序组织起来的当年提，其可不制订并准许就应该限于。在仅仅的动物模型中组织起来过程当中，有时对动物模型中解决方案确有必要开展制订。但是，如果制订不够认真的话，就可能制约到试验中结果、试验中周期性和试验中经费。

长期以来，对于药厂母公司和CRO母公司而言，因动物模型中解决方案的制订而加剧的计划案外的推迟、当中断和花掉都是很小的挑战。尽管拥有严格和深转入的之外初审和准许报表，大多数初版的解决方案还是会制订多次，特别是III期科学研究。

美国塔夫茨药物联合开发科学研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型药厂母公司和CRO母公司合作，收集2010至2013先后836个I期-IIIb期或IV期的全球动物模型中解决方案，并对相应该的984次解决方案制订开展量化，以了解如何管理和下降计划案外的大量花掉，以及对已初版解决方案做重大彻底改变而加剧的科学研究推迟情况。具体内容见表1。

科学研究只量化了进一步的、全球性的解决方案制订。即在全球范围内、经过委员会或者税务该机构准许后，还并不需要之外准许的才能实施的制订。仅局限于某个发展中国家的制订被排除在外。

开展这项科学研究的母公司有数有艾伯维、Alexion、安进、西蒙耀华、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验中解决方案当中，有57%经历了仅仅一次的进一步制订，最少每个解决方案有2.1次进一步制订，其当中31个解决方案制订次数超过5次。另外，I期、II期和III期解决方案的最少制订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步制订当中，2015年数据为45%被开展的母公司视为“一小”或“全然”可以避免的。可以避免的制订有数：解决评审会缺陷、叙述当年后不一致以及转入组标准不可行。这类制订在2010年的科学研究解决方案当中比例为33%。另外，每3个进一步制订当中就有1个被定义为“全然不不致”，有数制造上的变化和税务该机构要求的制订。见表2。

进一步制订大多数遭遇在转入组阶段(62%)，其当中23%遭遇在首名病人第一次用药当年。15%的进一步制订遭遇在停止转入组后。就制订发起人而言，74%由冬奥方发起，20%是因为税务该机构的要求而开展的，另外有6%是由于主要科学研究者的主因。

制订使得科学研究星期顺延，既有科学研究间隔星期和用药周期性分别最少增很低了18%和64%。最少来看，与没有制订解决方案的科学研究相对来说，遭遇仅仅1次进一步制订的科学研究间隔星期要长3个月初(580天vs 490天)。

从服务费来看，制订后的科学研究解决方案通常比未制订当年仅仅挑选出和转入组患者数明显增很低。另外，进一步制订的实施并不需要花掉服务费，II期和III期解决方案的1次制订所无关到的必要服务费当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步制订既会对挑选出和转入组起到务实的作用，但也会造成极短的用药周期性和更很低的服务费。本科学研究表明，一个典型的制订会增很低65天的科学研究周期性(当中位值)。增很低的星期里，46%用于执行所并不需要的彻底改变。而总星期表的43%与获得很低管层以及委员会准许相科学研究结果表明，III期科学研究的一项进一步制订的服务费的当中位值是53.5万美元，比最初预期的要很低。这个数字仅反映必要服务费，而且因为开展调查的母公司只调查结果了一小服务费，这个数字并不完整。制订解决方案加剧的最很低的必要服务费是变更供应该商合同以及额外支付给委员会的服务费。而因此增很低的间接服务费无疑远很低于必要服务费。据估算成功联合开发一个制剂的服务费(必要服务费加上与临床联合开发的人力和设施就其的服务费)，实施一项III期科学研究解决方案的进一步制订加剧的间接服务费的总共比必要服务费很低3-4倍。

解决方案制订顺延了临床科学研究不间断的星期，最主要的蒙受是推迟了市场需求上应该用新的治疗方法和那些并不需要得到这些药剂的患者的星期。很多母公司都已经想到，应该下降大量制订解决方案的情形遭遇。

要下降不必要的解决方案制订，要对上游的研发计划案和解决评审会过程开展不可忽视的基础上。目当年愈发多的母公司改用预测性的量化，以在早期协调阶段试图下降解决方案修改频率。针对解决方案制订组织起来更进一步科学研究，有数评估解决方案制订执行对星期制约，对科学研究当中心执行制造成本颗粒度量化，以及了解开展科学研究的病人的经验。

当当年的药物联合开发处于更很低的风险、更很低的制造成本和更很低的投资环境污染当中，下降不致的解决方案制订，可以节省星期和服务费，意味着教育资源的剩余，并催生科学研究更很低效的执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药剂安全检查很低制造成本科学研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5