临床试验提议修订对临床试验结果和费用的影响

临床实验提议是保证临床实验如愿以偿一个系统积极开展的假定，其一经制订并准许就应限于。在实际的临床实验积极开展过程中会，有时对临床实验提议确有必要来进行增补。但是，如果增补不够行事的话，就或许制约到实验结果、实验短周期和实验教育经费。

直到现在，对于精细化工母公司和CRO母公司而言，因临床实验提议的增补而致使的计划案外的中止、中会断和花费都是很大的考验。尽管享有严格和深退的实质上封杀和准许流程，大多数稿的提议还是时会增补多次，特别是III期科学研究。

美国塔夫茨药品联合开发科学研究机构(Tufts CSDD)与15家大中会型精细化工母公司和CRO母公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床实验提议，并对除此以外的984次提议增补来进行比对，以了解如何管理机构和减少计划案外的大量花费，以及对已稿提议做重大改变而致使的科学研究中止情况。具体见表1。

科学研究只比对了实质的、全球性的提议增补。即在全球范围内、经过委员时会或者监管机构准许，还须要实质上准许的才能实施的增补。仅传统意义某个国家的增补被排除在外。

实际上参与这项科学研究的母公司最主要有艾伯维、Alexion、安进、梅林泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、贝尔、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验提议中会，有57%历程了据估计一次的实质增补，平均值每个提议有2.1次实质增补，其中会31个提议增补连续超过5次。另外，I期、II期和III期提议的平均值增补连续分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质增补中会，2015年数据为45%被实际上参与的母公司视为“均”或“完全”可以防止的。可以防止的增补最主要：提议设计不足之处、详细描述前后不一致以及退组国际性标准不可取。这类增补在2010年的科学研究提议中会比例为33%。另外，每3个实质增补中会就有1个被定义为“完全不可防止”，最主要生产上的变动和监管机构要求的增补。见表2。

实质增补大多数愈演愈烈在退组收尾(62%)，其中会23%愈演愈烈在首名受试者第一次用药前。15%的实质增补愈演愈烈在停止退组后。就增补发起者人而言，74%由提出申请方发起者，20%是因为监管机构的要求而来进行的，另外有6%是由于主要科学研究者的缘故。

增补使得科学研究小时拉长，连续性科学研究时期内和用药短周期分别平均值增大了18%和64%。平均值来看，与没有增补提议的科学研究相比，愈演愈烈据估计1次实质增补的科学研究时期内要长3个同月(580天vs 490天)。

从高效率来看，增补后的科学研究提议通常比未增补前实际挑选出和退组患者数明显增大。另外，实质增补的实施须要花费高效率，II期和III期提议的1次增补所涉及到的实际上花费中会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质增补既时会对挑选出和退组起到积极的作用，但也时会所致更长的用药短周期和更较高于的花费。本科学研究推断，一个众所周知的增补时会增大65天的科学研究短周期(中会位值)。增大的小时里，46%用做拒绝执行所须要的改变。而总小时表的43%与获较高于管层以及委员时会准许相科学研究结果推断，III期科学研究的一项实质增补的高效率的中会位值是53.5万美元，比原本预想的要较高于。这个十六进制仅反映实际上高效率，而且因为实际上参与调查的母公司只报告了均高效率，这个十六进制十分非常简单。增补提议致使的最较高于的实际上高效率是原有供应商合同以及额外支付给委员时会的花费。而因此增大的间接高效率无疑远较高于于实际上高效率。据推算取得成功联合开发一个新药的花费(实际上高效率加上与临床联合开发的机具和体育场馆相关的高效率)，实施一项III期科学研究提议的实质增补致使的间接高效率的总数比实际上高效率较高于3-4倍。

提议增补拉长了临床科学研究持续的小时，最大的代价是中止了市场上应用领域新的治疗新方法和那些须要得不到这些药品的患者的小时。很多母公司都已经意识到，应减少大量增补提议的情形愈演愈烈。

要减少不必要的提议增补，要对中下游的技术开发计划案和提议设计过程来进行最重要的改进。现在越来越多的母公司选用预测性的比对，以在早期决策收尾设法减少提议修改频率。针对提议增补积极开展后续科学研究，最主要评估提议增补拒绝执行对小时制约，对科学研究机构拒绝执行高效率微粒度比对，以及了解实际上参与科学研究的受试者的经验。

局限性的药品联合开发位处更较高于的安全性、更高于的高效率和更较高于的外资环境中会，减少可防止的提议增补，可以节省小时和花费，意味着森林资源的给与，并推动科学研究更较高于效的拒绝执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际性药品检查和动态科学研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5